Modafinil

Provigil (Modafinil) Receptinformatie
(bekijk het origineel op Provigil.com)

Voorschrijfinformatie

VOORZICHTIG ® (modafinil) TABLETTEN [C-IV]

PROVIGIL (modafinil) is een waakzaamheidsbevorderend middel voor orale toediening. Modafinil is een racemische verbinding. De chemische naam voor modafinil is 2-[(difenylmethyl)sulfinyl]aceetamide. De molecuulformule is C 15 H 15 NO 2 S en het molecuulgewicht is 273.36.

De chemische structuur is:

Modafinil is een wit tot gebroken wit, kristallijn poeder dat praktisch onoplosbaar is in water en cyclohexaan. Het is matig tot slecht oplosbaar in methanol en aceton aceton. PROVIGIL-tabletten bevatten 100 mg of 200 mg modafinil en de volgende inactieve ingrediënten: lactose, maïszetmeel, magnesiumsilicaat, croscarmellosenatrium, povidon, magnesiumstearaat en talk.

Werkingsmechanisme en farmacologie

Het (de) precieze mechanisme(n) waardoor modafinil de waakzaamheid bevordert, is niet bekend. Modafinil heeft een ontwakingsbevorderende werking, zoals sympathicomimetica, waaronder amfetamine en methylfenidaat, hoewel het farmacologische profiel niet identiek is aan dat van sympathicomimetische amines.

Bij farmacologisch relevante concentraties bindt modafinil niet aan de meeste potentieel relevante receptoren voor slaap/waakregulatie, inclusief die voor noradrenaline, serotonine, dopamine, GABA, adenosine, histamine-3, melatonine of benzodiazepinen. Modafinil remt ook niet de activiteiten van MAO-B of fosfodiësterasen II-V.

Modafinil is geen direct of indirect werkende dopaminereceptoragonist en is in verschillende in vivo preklinische modellen die verhoogde dopaminerge activiteit kunnen detecteren. In vitro, modafinil bindt zich aan de plaats van heropname van dopamine en veroorzaakt een toename van extracellulair dopamine, maar geen toename van de afgifte van dopamine. In een preklinisch model wordt de waakzaamheid die wordt veroorzaakt door amfetamine, maar niet door modafinil, geantagoneerd door de dopaminereceptorantagonist haloperidol.

Modafinil lijkt geen directe of indirecte 1 -adrenerge agonist. Hoewel door modafinil geïnduceerde waakzaamheid kan worden verminderd door de a 1 -adrenerge receptorantagonist, prazosine, in testsystemen waarvan bekend is dat ze reageren op a-adrenerge agonisten, heeft modafinil geen activiteit. Modafinil vertoont geen sympathicomimetische activiteit in de preparaten van de zaadleider van de rat (agonist-gestimuleerd of elektrisch gestimuleerd) noch verhoogt het de vorming van de adrenerge receptor-gemedieerde second messenger fosfatidylinositol in in vitro modellen. In tegenstelling tot sympathicomimetica vermindert modafinil de kataplexie bij narcoleptische honden niet en heeft het minimale effecten op cardiovasculaire en hemodynamische parameters.

Bij de kat verhoogden gelijke wakkerheidsbevorderende doses methylfenidaat en amfetamine de neuronale activering in de hersenen. Modafinil in een gelijkwaardige waakzaamheidsbevorderende dosis verhoogde selectief en opvallend de neuronale activering in meer discrete hersengebieden. De relatie tussen deze bevinding bij katten en de effecten van modafinil bij mensen is niet bekend.

Naast de waakzaamheidsbevorderende effecten en verhoogde locomotorische activiteit bij dieren, bij mensen, produceert PROVIGIL psychoactieve en euforische effecten, veranderingen in stemming, perceptie, denken en gevoelens die typerend zijn voor andere CZS-stimulerende middelen. Modafinil is versterkend, zoals blijkt uit de zelftoediening ervan bij apen die eerder waren getraind in het zelf toedienen van cocaïne; modafinil werd ook gedeeltelijk gediscrimineerd als stimulerend middel.

De optische enantiomeren van modafinil hebben vergelijkbare farmacologische effecten bij dieren. De enantiomeren zijn niet individueel onderzocht bij mensen. Twee belangrijke metabolieten van modafinil, modafinilzuur en modafinilsulfon, lijken niet bij te dragen aan de CZS-activerende eigenschappen van modafinil.

Farmacokinetiek

Modafinil is een racemische verbinding waarvan de enantiomeren verschillende farmacokinetiek hebben (e.g., de halfwaardetijd van de ik-isomeer is ongeveer drie keer die van de d-isomeer bij mensen). De enantiomeren converteren niet onderling. Bij steady state, totale blootstelling aan de ik-isomeer is ongeveer drie keer dat voor de d-isomeer. De dalconcentratie (Cminss) van circulerend modafinil na eenmaal daagse dosering bestaat uit 90% van de ik-isomeer en 10% van de d-isomeer. De effectieve eliminatiehalfwaardetijd van modafinil na meerdere doses is ongeveer 15 uur. De enantiomeren van modafinil vertonen lineaire kinetiek bij meervoudige dosering van 200-600 mg/dag eenmaal daags bij gezonde vrijwilligers. Schijnbare stabiele toestanden van totaal modafinil en ik-(-)-modafinil worden bereikt na 2-4 dagen dosering.

Absorptie en distributie

De absorptie van PROVIGIL-tabletten is snel, met piekplasmaconcentraties na 2-4 uur. De biologische beschikbaarheid van PROVIGIL-tabletten is ongeveer gelijk aan die van een waterige suspensie. De absolute orale biologische beschikbaarheid werd niet bepaald vanwege de onoplosbaarheid in water (max) kan met ongeveer een uur worden vertraagd indien ingenomen met voedsel.

Modafinil wordt goed gedistribueerd in lichaamsweefsel met een schijnbaar distributievolume (

0.9 L/kg) groter dan het volume van het totale lichaamswater (0.6 l/kg). In menselijk plasma, in vitro, modafinil is matig gebonden aan plasma-eiwitten (

60%, voornamelijk aan albumine). Bij serumconcentraties verkregen bij steady-state na doses van 200 mg/dag, vertoont modafinil geen verdringing van de eiwitbinding van warfarine, diazepam of propranolol. Zelfs bij veel grotere concentraties (1000 m M; >25 keer de Cmax van 40 mM bij steady-state bij 400 mg/dag), heeft modafinil geen effect op de binding van warfarine. Modafinilzuur in concentraties >500 mM vermindert de mate van binding van warfarine, maar deze concentraties zijn >35 keer die die therapeutisch werden bereikt.

Metabolisme en eliminatie

De belangrijkste eliminatieroute (

90%) is metabolisme, voornamelijk door de lever, met daaropvolgende renale eliminatie van de metabolieten. Urinealkalisatie heeft geen effect op de eliminatie van modafinil.

Metabolisme vindt plaats door hydrolytische deamidering, S-oxidatie, hydroxylering van aromatische ringen en glucuronideconjugatie. Minder dan 10% van een toegediende dosis wordt uitgescheiden als de moederverbinding. In een klinisch onderzoek met radioactief gelabeld modafinil werd in totaal 81% van de toegediende radioactiviteit 11 dagen na toediening teruggevonden, voornamelijk in de urine (80% vs. 1.0% in de ontlasting). De grootste fractie van het geneesmiddel in de urine was modafinilzuur, maar ten minste zes andere metabolieten waren in lagere concentraties aanwezig. Slechts twee metabolieten bereiken merkbare concentraties in plasma, i.e., modafinilzuur en modafinilsulfon. In preklinische modellen waren modafinilzuur, modafinilsulfon, 2-[(difenylmethyl)sulfonyl]azijnzuur en 4-hydroxymodafinil inactief of leken ze de opwindingseffecten van modafinil niet te mediëren.

Bij mensen vertoont modafinil een mogelijk inductief effect op het eigen metabolisme na chronische toediening van www.galeriaaabymangiare.com/hoe-lang-duurt-modafinil-begrijp-timing-en-gebruik/ doses 400 mg/dag. Inductie van levermetaboliserende enzymen, vooral cytochroom P-450 (CYP) 3A4, is ook waargenomen in vitro na incubatie van primaire culturen van menselijke hepatocyten met modafinil. (Voor een verdere bespreking van de effecten van modafinil op CYP-enzymactiviteiten zie: VOORZORGSMAATREGELEN, Geneesmiddelinteracties).

Geneesmiddelinteracties: omdat modafinil een reversibele remmer is van het geneesmiddelmetaboliserende enzym CYP2C19, kan gelijktijdige toediening van modafinil met geneesmiddelen zoals diazepam, fenytoïne en propranolol, die grotendeels via die route worden geëlimineerd, de circulerende niveaus van die verbindingen verhogen. Bovendien is bij personen met een tekort aan het enzym CYP2D6 (i.e., 7-10% van de blanke bevolking; vergelijkbaar of lager in andere populaties), kunnen de spiegels van CYP2D6-substraten zoals tricyclische antidepressiva en selectieve serotonineheropnameremmers, die aanvullende eliminatieroutes hebben via CYP2C19, worden verhoogd door gelijktijdige toediening van modafinil. Dosisaanpassingen kunnen nodig zijn voor patiënten die met deze en soortgelijke medicijnen worden behandeld (zie: VOORZORGSMAATREGELEN, Geneesmiddelinteracties).

Chronische toediening van modafinil kan ook een bescheiden inductie van het metaboliserende enzym CYP3A4 veroorzaken, waardoor de spiegels van gelijktijdig toegediende substraten voor dat enzymsysteem, zoals steroïdale anticonceptiva, ciclosporine en, in mindere mate, theofylline, worden verlaagd. Dosisaanpassingen kunnen nodig zijn voor patiënten die met deze en soortgelijke medicijnen worden behandeld (zie: VOORZORGSMAATREGELEN, geneesmiddelinteracties).

Een schijnbare concentratiegerelateerde onderdrukking van CYP2C9-activiteit werd waargenomen in humane hepatocyten na blootstelling aan modafinil in vitro. Hoewel er geen andere indicatie van CYP2C9-suppressie is waargenomen, in vitro resultaten suggereren dat er potentieel is voor metabole interactie tussen PROVIGIL en CYP2C9-substraten, zoals warfarine of fenytoïne (zie VOORZORGSMAATREGELEN, geneesmiddelinteracties).

Speciale populaties

Geslachtseffect: de farmacokinetiek van modafinil wordt niet beïnvloed door geslacht.

Leeftijdseffect: een lichte afname (

20%) in de orale klaring (CL/F) van modafinil werd waargenomen in een studie met een enkelvoudige dosis van 200 mg bij 12 proefpersonen met een gemiddelde leeftijd van 63 jaar (bereik 53 – 72 jaar), maar het werd onwaarschijnlijk geacht dat de verandering klinisch significant. In een onderzoek met meerdere doses (300 mg/dag) bij 12 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 82 jaar (bereik 67 – 87 jaar) waren de gemiddelde niveaus van modafinil in plasma ongeveer twee keer zo hoog als die welke historisch werden verkregen bij gematchte jongere proefpersonen. Vanwege de mogelijke effecten van de meerdere gelijktijdige geneesmiddelen waarmee de meeste patiënten werden behandeld, is het schijnbare verschil in de farmacokinetiek van modafinil mogelijk niet alleen toe te schrijven aan de effecten van veroudering. De resultaten suggereren echter dat de klaring van modafinil bij ouderen verminderd kan zijn (zie: DOSERING EN ADMINISTRATIE).

Ras-effect: de invloed van ras op de farmacokinetiek van modafinil is niet onderzocht.

Nierfunctiestoornis: In een studie met een enkelvoudige dosis van 200 mg modafinil had ernstig chronisch nierfalen (creatinineklaring Ј 20 ml/min) geen significante invloed op de farmacokinetiek van modafinil, maar de blootstelling aan modafinilzuur (een inactieve metaboliet) was 9-voudig verhoogd (zie PREVENTIEVE MAATREGELEN).

Leverfunctiestoornis: Farmacokinetiek en metabolisme werden onderzocht bij patiënten met levercirrose (6 M en 3 F). Drie patiënten hadden cirrose in stadium B of B+ (volgens de criteria van het kind) en 6 patiënten hadden cirrose in stadium C of C+. Klinisch waren 8 van de 9 patiënten icterisch en hadden ze allemaal ascites. Bij deze patiënten was de orale klaring van modafinil met ongeveer 60% afgenomen en was de steady-state-concentratie verdubbeld in vergelijking met normale patiënten. De dosis PROVIGIL moet worden verlaagd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie: PREVENTIEVE MAATREGELEN en DOSERING EN ADMINISTRATIE).

KLINISCHE ONDERZOEKEN

De werkzaamheid van PROVIGIL bij het verminderen van overmatige slaperigheid overdag (EDS) geassocieerd met narcolepsie werd vastgesteld in twee Amerikaanse 9 weken, multicenter, placebogecontroleerde, twee doses (200 mg per dag en 400 mg per dag) parallelgroep, dubbel -blinde onderzoeken van poliklinische patiënten die voldeden aan de criteria van ICD-9 en American Sleep Disorders Association voor narcolepsie (die ook consistent zijn met de DSM-IV-criteria van de American Psychiatric Association). Deze criteria omvatten ofwel 1) terugkerende dutjes overdag of in slaap vallen die bijna dagelijks voorkomen gedurende ten minste drie maanden, plus plotseling bilateraal verlies van houdingsspiertonus in combinatie met intense emotie (kataplexie) of 2) een klacht van overmatige slaperigheid of plotselinge spierpijn zwakte met bijbehorende kenmerken: slaapverlamming, hypnagogische hallucinaties, automatisch gedrag, verstoorde grote slaapepisode; en polysomnografie die een van de volgende aandoeningen aantoont: slaaplatentie minder dan 10 minuten of snelle oogbeweging (REM) slaaplatentie minder dan 20 minuten. Bovendien moesten alle patiënten voor deelname aan deze onderzoeken objectief gedocumenteerde overmatige slaperigheid overdag hebben, een Multiple Sleep Latency Test (MSLT) met twee of meer REM-perioden die in slaap vallen, en de afwezigheid van enige andere klinisch significante actieve medische of psychiatrische wanorde. De MSLT, een objectieve polysomnografische beoordeling overdag van het vermogen van de patiënt om in slaap te vallen in een niet-stimulerende omgeving, meet de latentie (in minuten) tot het begin van de slaap, gemiddeld over 4 testsessies met tussenpozen van 2 uur na nachtelijke polysomnografie. Voor elke testsessie werd de proefpersoon verteld stil te liggen en te proberen te slapen. Elke testsessie werd beëindigd na 20 minuten als er geen slaap was of 15 minuten na het begin van de slaap.

In beide onderzoeken waren de voornaamste graadmeters voor de werkzaamheid 1) slaaplatentie, zoals beoordeeld met de Maintenance of Wakefulness Test (MWT) en 2) de verandering in de algehele ziektestatus van de patiënt, zoals gemeten door de Clinical Global Impression of Change (CGI- C). Voor een succesvolle proef moesten beide maatregelen significant verbeteren.

De MWT meet de latentie (in minuten) tot het begin van de slaap, gemiddeld over 4 testsessies met tussenpozen van 2 uur na nachtelijke polysomnografie. Voor elke testsessie werd de proefpersoon gevraagd om te proberen wakker te blijven zonder buitengewone maatregelen te nemen. Elke testsessie werd beëindigd na 20 minuten als er geen slaap was of 10 minuten na het begin van de slaap. De CGI-C is een 7-punts schaal, gecentreerd op Geen verandering, en variërend van Heel veel erger naar Zeer veel verbeterd. Patiënten werden beoordeeld door beoordelaars die geen toegang hadden tot andere gegevens over de patiënten dan een maatstaf voor de ernst van hun baseline. Beoordelaars kregen geen specifieke richtlijnen over de criteria die ze moesten toepassen bij het beoordelen van patiënten.

Andere beoordelingen van het effect waren de Multiple Sleep Latency Test (MSLT), Epworth Sleepiness Scale (ESS; een reeks vragen om de mate van slaperigheid in alledaagse situaties te beoordelen), de Steer Clear Performance Test (SCPT; een computergebaseerde evaluatie van een het vermogen van de patiënt om obstakels te vermijden in een gesimuleerde rijsituatie), standaard nachtelijke polysomnografie en het dagelijkse slaaplogboek van de patiënt. Patiënten werden ook beoordeeld met de schaal van kwaliteit van leven in narcolepsie (QOLIN), die de gevalideerde SF-36 gezondheidsvragenlijst bevat.

Gemiddelde slaaplatentie op eindpunt

De percentages patiënten die enige mate van verbetering lieten zien op de CGI-C in de twee klinische onderzoeken worden weergegeven in de onderstaande tabel:

tafel 2. Clinical Global Impression of Change (CGI-C)

Percentage patiënten dat verbeterde op eindpunt

Gelijkaardige statistisch significante aan de behandeling gerelateerde verbeteringen werden gezien bij andere metingen van stoornis bij narcolepsie, waaronder een afname van de neiging om in slaap te vallen op de MSLT (p Isoenzymes and Other Hepatic Enzymes).

Triazolam – In een farmacodynamische studie met enkelvoudige dosis PROVIGIL bij gezonde vrijwilligers (50, 100 of 200 mg) en triazolam (0.25 mg), werden geen klinisch belangrijke veranderingen in het veiligheidsprofiel van modafinil of triazolam opgemerkt.

Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) – Er zijn geen interactiestudies met monoamineoxidaseremmers uitgevoerd. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van MAO-remmers en modafinil.

Potentiële interacties met geneesmiddelen die remmen, induceren of worden gemetaboliseerd door cytochroom P-450 iso-enzymen en andere leverenzymen

In een gecontroleerde studie bij patiënten met narcolepsie resulteerde chronische dosering van PROVIGIL van 400 mg/dag eenmaal daags in een

20% gemiddelde afname van modafinil plasmadalconcentraties in week 9, vergeleken met die in week 3, wat suggereert dat chronische toediening van PROVIGIL inductie van het metabolisme ervan zou kunnen hebben veroorzaakt. Bovendien kan gelijktijdige toediening van krachtige inductoren van CYP3A4 (e.g., carbamazepine, fenobarbital, rifampicine) of remmers van CYP3A4 (bijv.g., ketoconazol, itraconazol) de niveaus van modafinil kunnen veranderen vanwege de gedeeltelijke betrokkenheid van dat enzym bij de metabole eliminatie van de verbinding.

In in vitro studies waarbij primaire humane hepatocytenculturen werden gebruikt, bleek modafinil CYP1A2, CYP2B6 en CYP3A4 licht te induceren op een concentratieafhankelijke manier. Hoewel inductieresultaten gebaseerd zijn op: in vitro experimenten zijn niet noodzakelijkerwijs voorspellend voor de respons in vivo, voorzichtigheid is geboden wanneer PROVIGIL gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voor hun klaring afhankelijk zijn van deze drie enzymen. In het bijzonder kunnen lagere bloedspiegels van dergelijke medicijnen het gevolg zijn. In het geval van CYP1A2 en CYP2B6 is er geen ander bewijs van enzyminductie waargenomen. Andere resultaten wijzen op een bescheiden inductie van CYP3A4 door modafinil, vandaar dat de klaring van CYP3A4-substraten zoals ciclosporine, steroïdale anticonceptiva en, in mindere mate, theofylline, verhoogd kan zijn. Eén geval van interactie tussen modafinil en ciclosporine is gemeld bij een 41-jarige vrouw die een orgaantransplantatie had ondergaan. Na een maand toediening van 200 mg/dag modafinil waren de ciclosporinebloedspiegels met 50% verlaagd. Er werd verondersteld dat de interactie het gevolg was van het verhoogde metabolisme van ciclosporine, aangezien er geen andere factor was veranderd die naar verwachting de dispositie van het geneesmiddel zou beïnvloeden.

De blootstelling van menselijke hepatocyten aan modafinil in vitro produceerde een schijnbare concentratiegerelateerde onderdrukking van expressie van CYP2C9-activiteit. De klinische relevantie van deze bevinding is onduidelijk, aangezien er geen andere indicatie van CYP2C9-suppressie is waargenomen. Controle van de protrombinetijd wordt echter aanbevolen als voorzorgsmaatregel gedurende de eerste paar maanden van gelijktijdige toediening van PROVIGIL en warfarine, een CYP2C9-substraat, en daarna telkens wanneer de dosering van PROVIGIL wordt gewijzigd. Bovendien moeten patiënten die PROVIGIL en fenytoïne, een CYP2C9-substraat, gelijktijdig krijgen, worden gecontroleerd op tekenen van fenytoïnetoxiciteit.

In vitro studies met menselijke levermicrosomen toonden aan dat modafinil weinig of geen vermogen heeft om de belangrijkste CYP-enzymen te remmen, behalve CYP2C19, dat reversibel wordt geremd bij farmacologisch relevante concentraties van modafinil. Geneesmiddelen die grotendeels worden geëlimineerd via CYP2C19-metabolisme, zoals diazepam, propranolol, fenytoïne of S-mefenytoïne, kunnen bij gelijktijdige toediening met PROVIGIL een langere eliminatie hebben en kunnen dosisverlaging vereisen.

Bovendien biedt CYP2C19 een aanvullende route voor het metabolisme van bepaalde tricyclische antidepressiva (bijv.g., clomipramine en desipramine) die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6. Bij tricyclische patiënten met een tekort aan CYP2D6 (i.e., degenen die een slechte metaboliseerder zijn van puinoquine; 7-10% van de blanke bevolking; vergelijkbaar of lager in andere populaties), kan de hoeveelheid metabolisme door CYP2C19 aanzienlijk worden verhoogd. PROVIGIL kan bij deze subgroep van patiënten een verhoging van de tricyclische concentraties veroorzaken. Artsen dienen zich ervan bewust te zijn dat bij deze patiënten een verlaging van de dosis tricyclische middelen nodig kan zijn.

Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

Carcinogenese

Er zijn carcinogeniteitsstudies uitgevoerd waarbij modafinil via de voeding werd toegediend aan muizen gedurende 78 weken en aan ratten gedurende 104 weken in doses van 6, 30 en 60 mg/kg/dag. De hoogste bestudeerde dosis vertegenwoordigt 1.5 keer (muis) of 3 keer (rat) groter dan de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens van 200 mg op basis van mg/m². Er was geen bewijs van tumorigenese geassocieerd met toediening van modafinil in deze onderzoeken, maar omdat in het muizenonderzoek een ontoereikende hoge dosis werd gebruikt die niet representatief was voor een maximaal getolereerde dosis, is het carcinogene potentieel van modafinil niet volledig geëvalueerd.

Mutagenese

Er was geen bewijs van mutageen of clastogeen potentieel van modafinil in een reeks testen. Het was niet mutageen in de in vitro Ames bacteriële reverse-mutatietest, de in vitro muis lymfoom/TK locus-assay in aanwezigheid of afwezigheid van metabolische activering; en het was niet clastogeen in de in vitro menselijke lymfocyten chromosomale aberratie-assay in aanwezigheid of afwezigheid van metabole activering, of in twee in vivo muis beenmerg micronucleus-assays. Modafinil verhoogde de ongeplande DNA-synthese in hepatocyten van ratten niet. In een celtransformatietest in BALB/3T3-embryocellen van muizen veroorzaakte modafinil geen verhoging van de frequentie van getransformeerde foci in aanwezigheid of afwezigheid van metabole activering.

Aantasting van de vruchtbaarheid

Wanneer modafinil oraal werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten vóór en tijdens de paring en dracht in doses tot 100 mg/kg/dag (4.8 maal de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis van 200 mg op basis van mg/m²) er werden geen effecten op de vruchtbaarheid gezien. De studie om deze effecten te evalueren, maakte echter geen gebruik van voldoende hoge doses of een voldoende grote steekproefomvang om de effecten op de vruchtbaarheid adequaat te beoordelen.

Zwangerschap Categorie C: Embryotoxiciteit werd waargenomen in afwezigheid van maternale toxiciteit wanneer ratten oraal modafinil kregen gedurende de gehele periode van organogenese. Bij een dosis van 200 mg/kg/dag (10 maal de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis voor mensen van 200 mg op basis van mg/m2) was er een toename in resorptie, hydronefrose en skeletvariaties. De dosis zonder effect voor deze effecten was 100 mg/kg/dag (5 maal de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van mg/m2). Wanneer konijnen orale modafinil kregen gedurende de gehele organogenese in doses tot 100 mg/kg/dag (10 maal de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van mg/m2), werd geen embryotoxiciteit waargenomen. Geen van deze onderzoeken gebruikten echter optimale doses voor de evaluatie van embryotoxiciteit. Hoewel er een drempeldosis voor embryotoxiciteit is vastgesteld, is het volledige spectrum van mogelijke toxische effecten op de foetus niet gekarakteriseerd. Wanneer ratten gedurende de hele dracht en lactatie werden gedoseerd in doses tot 200 mg/kg/dag, werd postnataal geen ontwikkelingstoxiciteit waargenomen bij de nakomelingen. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met modafinil bij zwangere vrouwen en dit geneesmiddel mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.

Bevalling

Het effect van modafinil op de bevalling en bevalling bij mensen is niet systematisch onderzocht. Er deden zich zeven normale geboorten voor bij patiënten die modafinil hadden gekregen tijdens de zwangerschap. Eén patiënt beviel 3 weken eerder dan het verwachte bereik van leveringsdata (geschat met behulp van echografie) van een gezonde mannelijke baby. Een vrouw met een voorgeschiedenis van spontane abortussen onderging een spontane abortus tijdens de behandeling met modafinil.

Moeders die borstvoeding geven

Het is niet bekend of modafinil of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Omdat veel geneesmiddelen in de moedermelk worden uitgescheiden, is voorzichtigheid geboden wanneer PROVIGIL-tabletten worden toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft.

PEDIATRISCH GEBRUIK

De veiligheid en werkzaamheid bij personen jonger dan 16 jaar zijn niet vastgesteld.

GERIATRISCH GEBRUIK

De veiligheid en werkzaamheid bij personen ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld. Ervaring bij een beperkt aantal patiënten (15) die ouder waren dan 65 jaar in klinische onderzoeken in de VS toonden een incidentie van bijwerkingen die vergelijkbaar was met die van andere leeftijdsgroepen.

ONGEWENSTE REACTIES

De veiligheid van modafinil is geëvalueerd bij meer dan 2200 proefpersonen, van wie meer dan 900 proefpersonen met narcolepsie of narcolepsie/hypersomnie ten minste één dosis modafinil kregen. Modafinil blijkt over het algemeen goed te worden verdragen. In gecontroleerde klinische onderzoeken waren de meeste bijwerkingen mild tot matig.

De vaakst waargenomen bijwerkingen (і 5%) geassocieerd met het gebruik van modafinil vaker dan met placebo behandelde patiënten in gecontroleerde onderzoeken in de VS en in het buitenland waren hoofdpijn, infectie, misselijkheid, nervositeit, angst en slapeloosheid.

In placebogecontroleerde klinische fase 3-onderzoeken in de VS stopte 5% van de 369 patiënten die PROVIGIL kregen vanwege een bijwerking. De meest voorkomende (і 1%) redenen voor stopzetting die vaker optraden voor PROVIGIL dan voor placebopatiënten waren hoofdpijn (1%), misselijkheid (1%), depressie (1%) en nervositeit (1%). In buitenlandse, gecontroleerde klinische onderzoeken waren de redenen voor stopzetting vergelijkbaar met die in Amerikaanse onderzoeken. In een Canadees klinisch onderzoek ondervond een 35-jarige zwaarlijvige narcoleptische man met een voorgeschiedenis van syncopale episodes een 9-seconden-episode van asystolie na 27 dagen behandeling met modafinil (300 mg/dag in verdeelde doses).

Incidentie in gecontroleerde onderzoeken

De volgende tabel geeft de bijwerkingen weer die optraden bij narcolepsiepatiënten met een snelheid van 1% of meer en die vaker voorkwamen bij patiënten die met PROVIGIL werden behandeld dan bij placebopatiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken in de VS.

De voorschrijver dient zich ervan bewust te zijn dat de onderstaande cijfers niet kunnen worden gebruikt om de frequentie van bijwerkingen in de loop van de gebruikelijke medische praktijk te voorspellen, waarbij patiëntkenmerken en andere factoren kunnen verschillen van die welke optreden tijdens klinische onderzoeken. Evenzo kunnen de genoemde frequenties niet direct worden vergeleken met cijfers die zijn verkregen uit andere klinische onderzoeken met verschillende behandelingen, toepassingen of onderzoekers. Beoordeling van deze frequenties biedt voorschrijvers echter een basis om de relatieve bijdrage van medicamenteuze en niet-medicamenteuze factoren aan de incidentie van bijwerkingen in de onderzochte populatie te schatten.

tafel 3. Incidentie van tijdens de behandeling optredende nadelige ervaringen in placebogecontroleerde klinische onderzoeken van 9 weken in de VS 1 met PROVIGIL

Lichaam als geheel

Hoofdpijn
pijn op de borst
Nek pijn
Rillingen
Stijve nek
Koorts/rillingen

Misselijkheid
Diarree
Droge mond
anorexia
Abnormaal
lever functie 2
Braken
mondzweer
Gingivitis
Dorst

Rhinitis
faryngitis
Longaandoening
Dyspnoe
Astma
Epistaxis

Nervositeit
Duizeligheid
Depressie
Ongerustheid
kataplexie
Slapeloosheid
paresthesie
Dyskinesie 3
hypertonie
Verwarring
Geheugenverlies
Emotionele labiliteit
Ataxie
Tremor

Hypotensie
Hypertensie
Vasodilatatie
aritmie
Syncope

Amblyopie
Abnormaal zicht

Herpes simplex
Droge huid

Abnormale urine
Urineretentie
Abnormale ejaculatie 4

1 Gebeurtenissen die zijn gemeld door ten minste 1% van de met PROVIGIL behandelde patiënten die vaker voorkwamen dan in de placebogroep, zijn opgenomen; incidentie wordt afgerond op de dichtstbijzijnde 1%. De terminologie van de ongunstige ervaring is gecodeerd met behulp van een standaard aangepast COSTART-woordenboek.

Gebeurtenissen waarvoor de PROVIGIL-incidentie ten minste 1% was, maar gelijk aan of minder dan placebo, worden niet in de tabel vermeld. Deze voorvallen omvatten de volgende: infectie, rugpijn, pijn, hypothermie, buikpijn, griepsyndroom, allergische reactie, koorts, asthenie, accidenteel letsel, algemeen oedeem, tachycardie, hartkloppingen, migraine, ventriculaire extrasystole, bradycardie, dyspepsie, tandaandoening, constipatie, flatulentie, verhoogde eetlust, gastro-enteritis, GI-stoornis, ecchymose, bloedarmoede, leukocytose, perifeer oedeem, gewichtstoename, verhoogde SGOT, myalgie, artritis, artralgie, slaperigheid, abnormale gedachten, krampen in de benen, slaapstoornis, hallucinaties, hyperkinesie, verminderd libido , verhoogde hoest, sinusitis, bronchitis, longontsteking, huiduitslag, zweten, pruritus, huidaandoening, psoriasis, oorpijn, oogpijn, ooraandoening, smaakverstoring, dysmenorroe 4 , urineweginfectie, pyurie, hematurie, cystitis en verstoorde menstruatie 4 .

2 Verhoogde leverenzymen.

3 Oro-faciale dyskinesieën.

4 Incidentie gecorrigeerd voor geslacht.

Dosisafhankelijkheid van bijwerkingen

In de klinische fase 3-onderzoeken in de VS was hoofdpijn de enige bijwerking die vaker voorkwam (і 5% verschil) in de PROVIGIL-dosisgroep van 400 mg/dag dan in de PROVIGIL-dosisgroep van 200 mg/dag en placebo.

Veranderingen in vitale functies

Er waren geen consistente effecten of patronen van verandering in vitale functies bij patiënten die werden behandeld met PROVIGIL die deelnamen aan de klinische fase 3-onderzoeken in de VS.

Gewichtsveranderingen

Er waren geen klinisch significante verschillen in lichaamsgewichtsverandering bij patiënten behandeld met PROVIGIL in vergelijking met met placebo behandelde patiënten.

Laboratoriumveranderingen

Klinische chemie, hematologie en urineanalyse parameters werden gecontroleerd in Fase 1, 2 en 3 studies in de VS. In deze onderzoeken bleken de gemiddelde plasmaspiegels van gamma-glutamyltransferase (GGT) hoger te zijn na toediening van PROVIGIL, maar niet in placebo. Weinig proefpersonen (1%), hadden echter GGT-verhogingen buiten het normale bereik. Verschuiving naar hogere, maar niet klinisch significant abnormale, GGT-waarden leken met de tijd toe te nemen in de populatie die met PROVIGIL werd behandeld in de 9 weken durende klinische fase 3-onderzoeken in de VS. Er waren geen verschillen zichtbaar in alkalische fosfatase, alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase, totaal eiwit, albumine of totaal bilirubine.

Hoewel er meer abnormale eosinofielentellingen waren na toediening van PROVIGIL dan placebo in Fase 1- en 2-onderzoeken in de VS, lijkt het verschil niet klinisch significant te zijn. Waargenomen verschuivingen waren van normaal naar hoog to.

ECG-wijzigingen

Er werd geen tijdens de behandeling ontstaan ​​patroon van ECG-afwijkingen gevonden in Fase 1, 2 en 3 studies in de VS na toediening van PROVIGIL.

DRUGSGEBRUIK EN AFHANKELIJKHEID

Klasse gereguleerde stof

Modafinil (PROVIGIL) staat vermeld in Schema IV van de Controlled Substances Act.

Misbruikpotentieel en afhankelijkheid

Naast het waakzaamheidsbevorderende effect en verhoogde bewegingsactiviteit bij dieren, bij mensen, produceert PROVIGIL psychoactieve en euforische effecten, veranderingen in stemming, perceptie, denken en gevoelens die typerend zijn voor andere CZS-stimulerende middelen. In in vitro bindingsstudies bindt modafinil zich aan de heropnameplaats van dopamine en veroorzaakt het een toename van extracellulair dopamine, maar geen toename van de afgifte van dopamine. Modafinil is versterkend, zoals blijkt uit de zelftoediening ervan bij apen die eerder waren getraind in het zelf toedienen van cocaïne. In sommige onderzoeken werd modafinil ook gedeeltelijk gediscrimineerd als stimulerend middel. Artsen dienen patiënten nauwlettend te volgen, vooral degenen met een voorgeschiedenis van geneesmiddelen en/of stimulerende middelen (e.g. methylfenidaat, amfetamine of cocaïne) misbruik. Patiënten moeten worden geobserveerd op tekenen van verkeerd gebruik of misbruik (bijv.g., verhoging van doses of gedrag bij het zoeken naar drugs).

Het misbruikpotentieel van modafinil (200, 400 en 800 mg) werd beoordeeld in vergelijking met methylfenidaat (45 en 90 mg) in een klinische studie bij personen die ervaring hadden met drugsmisbruik. Resultaten van deze klinische studie toonden aan dat modafinil psychoactieve en euforische effecten en gevoelens veroorzaakte die consistent zijn met andere geplande CZS-stimulantia (methylfenidaat).

De effecten van het stoppen met modafinil werden gecontroleerd na 9 weken gebruik van modafinil in één gecontroleerd klinisch fase 3-onderzoek in de VS. Er werden geen specifieke ontwenningsverschijnselen waargenomen gedurende 14 dagen observatie, hoewel slaperigheid terugkeerde bij narcoleptische patiënten.

Menselijke ervaring

Er zijn in totaal 151 doses van 1000 mg/dag (5 maal de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis van 200 mg) of meer geregistreerd voor 32 personen. Doses van 4500 mg en 4000 mg werden opzettelijk ingenomen door twee patiënten die deelnamen aan buitenlandse depressiestudies. In beide gevallen waren de waargenomen bijwerkingen beperkt, verwacht en niet levensbedreigend, en de patiënten herstelden volledig de volgende dag. De nadelige ervaringen omvatten opwinding of agitatie, slapeloosheid en lichte of matige verhogingen van hemodynamische parameters. In geen van deze gevallen, noch in andere gevallen van doses van meer dan 1000 mg/dag, inclusief ervaring met tot 21 opeenvolgende dagen dosering van 1200 mg/dag, werden onverwachte effecten of specifieke orgaantoxiciteiten waargenomen. Andere waargenomen effecten bij hoge doses in klinische onderzoeken waren angst, prikkelbaarheid, agressiviteit, verwardheid, nervositeit, tremor, hartkloppingen, slaapstoornissen, misselijkheid, diarree en verminderde protrombinetijd.

Beheer van overdosis

Er is tot op heden geen specifiek antidotum voor de toxische effecten van een overdosis modafinil geïdentificeerd. Dergelijke overdoseringen moeten worden behandeld met voornamelijk ondersteunende zorg, waaronder cardiovasculaire monitoring. Als er geen contra-indicaties zijn, moet geïnduceerd braken of maagspoeling worden overwogen. Er zijn geen gegevens die het nut van dialyse of urineverzuring of alkalisering suggereren bij het verbeteren van de eliminatie van geneesmiddelen drug. De arts moet overwegen contact op te nemen met een antigifcentrum voor de behandeling van een overdosis.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

De dosis PROVIGIL is 200 mg/dag, ‘s ochtends als een enkele dosis toegediend.

Doses van 400 mg/dag, gegeven als een enkele dosis, werden goed verdragen, maar er is geen consistent bewijs dat deze dosis een extra voordeel biedt naast dat van de dosis van 200 mg (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE, KLINISCHE ONDERZOEKEN).

Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis moet de dosis PROVIGIL worden verlaagd tot de helft van de aanbevolen dosis voor patiënten met een normale leverfunctie (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE en PREVENTIEVE MAATREGELEN).

Er is onvoldoende informatie om de veiligheid en werkzaamheid van dosering bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie te bepalen (zie: KLINISCHE FARMACOLOGIE en PREVENTIEVE MAATREGELEN).

Bij oudere patiënten kan de eliminatie van PROVIGIL en zijn metabolieten verminderd zijn als gevolg van veroudering. Daarom moet het gebruik van lagere doses bij deze populatie worden overwogen (zie: KLINISCHE FARMACOLOGIE en PREVENTIEVE MAATREGELEN).

PROVIGIL® (modafinil) tabletten [C-IV]
100 mg Elke capsulevormige, witte, niet-omhulde tablet heeft de inscriptie: "VOORZICHTIG" aan de ene kant en "100 MG" op de andere.
NDC 63459-100-01 – Flessen van 100

200 mg Elke capsulevormige, witte, niet-omhulde tablet met breukgleuf heeft de inscriptie: "VOORZICHTIG" aan de ene kant en "200 MG" op de andere.
NDC 63459-200-01 – Flessen van 100

Bewaren bij 20 o – 25 o C (68 o – 77 o F).

Let op: de federale wetgeving verbiedt het verstrekken zonder recept.

Gefabriceerd voor:
Cephalon, Inc.
West Chester, PA 1980 19

Door:
Circa Pharmaceuticals, Inc.
Copiague, NY 11726

AUTEURSRECHT © Cephalon, Inc., 1999
PV PI-001 – Uitgegeven in januari 1999

发表评论

邮箱地址不会被公开。 必填项已用*标注